C'est un grand pas en avant dans la compréhension du fonctionnement du Sars-Cov-2, et une mauvaise nouvelle de plus... Dans une étude publiée jeudi 21 octobre dans la prestigieuse revue Nature Neuroscience, des scientifiques ont démontré pour la première fois que le coronavirus est capable d'attaquer directement le cerveau. Dans ces travaux, fruit d'une collaboration entre l'Allemagne, l'Espagne et la France, des chercheurs expliquent que le virus voyage dans le sang et peut remonter jusqu'au cerveau. Là, il attaque les cellules endothéliales vasculaires cérébrales, des composantes essentielles au fonctionnement de la barrière hémato-encéphalique. Cette dernière opère comme un filtre et empêche les substances étrangères ou molécules potentiellement toxiques de pénétrer dans le cerveau et la moelle épinière tout en permettant le transfert de nutriments essentiels.
En entraînant la mort de ces cellules endothéliales, le Sars-CoV-2 provoque l'apparition de vaisseaux sanguins "fantômes" vides et dépourvus de cellules endothéliales. Se forment alors des micro-hémorragies dans des régions où le sang n'est pas censé accéder librement ainsi que des hypoperfusions - une diminution du débit sanguin - de certaines régions du cerveau, ce qui pourrait entraîner le décès du patient dans les cas les plus graves. Ce phénomène semble toucher toutes les personnes infectées, que le cas soit grave ou léger. Et, même si les vaisseaux fantômes semblent disparaître quelques semaines après l'infection, les chercheurs redoutent que cette "fragilité temporaire" puisse avoir des conséquences à plus long terme, comme l'augmentation du risque d'apparition de troubles cognitifs, neurodégénératifs, voire des démences, dans les 10, 20 ou 30 années suivant une infection. Interrogé par L'Express, Vincent Prévot, directeur de recherche à l'Inserm et coauteur de l'étude, détaille les points clefs de ces travaux.
L'Express. Jusqu'à maintenant, le consensus scientifique était que les atteintes neurologiques étaient probablement provoquées par des processus indirects, comme des inflammations, et non pas directement par le Covid-19. Votre étude change-t-elle la donne ?
Au départ, les chercheurs étaient un peu frileux quant à la possibilité du virus de pénétrer dans le cerveau. Nous savions que la perte du goût et de l'odorat suggérait une atteinte des neurones du bulbe olfactif, qui sont une porte d'entrée du cerveau, mais la plupart des scientifiques ne pensaient pas que le virus pouvait pénétrer directement dans le cerveau. Et si l'on savait que le Sars-Cov-2 pouvait passer par le sang, on estimait que ce phénomène était rare. Notre étude suggère que cela se produit plus souvent qu'on ne le pense, peu importe que l'infection soit légère ou grave, et que c'est de cette manière que le virus pénètre dans le cerveau. Mais c'est quelque chose de difficile à détecter, car le phénomène est très bref et il faudrait prendre des prises de sang toutes les 10 minutes pendant 7 jours pour le voir.
Comment avez-vous découvert que le coronavirus remonte dans le cerveau en passant par les vaisseaux sanguins ?
Un de nos collègues allemands a remarqué que le coronavirus est capable d'exprimer une protéine connue pour sa capacité à fabriquer des "ciseaux moléculaires" qui peuvent couper les protéines NEMO. Or ces protéines sont indispensables à la survie des cellules endothéliales [qui tapissent tous les vaisseaux sanguins du corps et jouent un rôle primordial dans le développement et le maintien des fonctions vasculaires, NDLR], composantes essentielles de la barrière hémato-encéphalique. Nous avons alors comparé 17 cerveaux humains morts du Covid-19 avec 20 cerveaux de personnes victimes d'autres pathologies. Nous avons constaté que les victimes du Covid-19 présentent beaucoup plus de vaisseaux fantômes que les autres. En poussant l'analyse, nous avons constaté la présence de protéines Nemo coupées par les ciseaux moléculaires.
Afin de confirmer cette découverte, nous avons "humanisé" des souris - à l'état naturel, elles ne peuvent pas être infectées par le Sars-CoV-2, il faut donc utiliser des souris modifiées génétiquement -, et leur avons inoculé un adénovirus exprimant les ciseaux moléculaires du virus ciblant en particulier les protéines NEMO. Après la mort des rongeurs, nous avons découpé des tranches extrêmement fines de leur cerveau afin d'analyser leurs vaisseaux sanguins. Là encore, nous avons constaté la présence de nombreux vaisseaux fantômes.
Puis nous avons utilisé des hamsters qui, eux, peuvent être infectés naturellement par le Sars-CoV-2, mais ne développent que des formes très légères du Covid-19. Nous avons prélevé leur cerveau quatre jours après ces petites infections et avons tout de même constaté l'apparition des vaisseaux fantômes. En revanche, quand nous avons prélevé les cerveaux 24 jours plus tard après l'infection, nous n'en avons pas trouvé, ce qui suggère que ce phénomène est, heureusement, réversible.
Ces expériences suggèrent donc que le Covid-19 provoquerait l'apparition, certes temporaire, de vaisseaux fantômes chez tous les humains, quelle que soit la forme de la maladie ?
Plus le Covid-19 est sévère et plus les dégâts sont importants. Ils pourraient même mener au décès. Mais, oui, cela suggère que même pour des cas légers, le Sars-CoV-2 peut se diffuser par le sang dans des endroits où il n'est pas censé aller et provoquer l'apparition de vaisseaux sanguins fantômes, ce qui engendre des hypoperfusions temporaires. Le cerveau est alors en partie privé de nutriments et les neurones subissent un stress important. Même si l'épisode ne dure que quatre ou cinq jours, il ouvre "une fenêtre de susceptibilité" qui peut créer des désordres neurologiques à plus long terme.
Ce n'est pas certain, mais logiquement, ce phénomène pourrait expliquer les syndromes neurologiques constatés par les médecins depuis le début de la pandémie, comme la dépression, la perte d'attention, etc. Ce qui est plus sûr, c'est que cette privation de nutriments peut engendrer fatigue et stress pour les neurones, ce qui peut avoir une conséquence sur la mémoire, la fatigue ou le bien-être. J'espère que ce n'est pas le cas, mais il n'est pas impossible que d'ici 10, 20 ou 30 ans, les personnes qui ont eu le Covid-19 soient plus susceptibles de développer des maladies neurodégénératives, comme la maladie d'Alzheimer ou des démences. Nous l'avons déjà constaté dans d'autres maladies, dont la grippe espagnole.
Il y a plus inquiétant encore. Nous allons prochainement soumettre un article scientifique pour publication indiquant que le Sars-Cov-2 cible aussi les neurones qui naissent dans le nez et migrent vers le cerveau. Cela pourrait toucher l'hypothalamus et provoquer un dérèglement hormonal, dont une baisse de testostérone. Or une chute des niveaux de testostérone peut entraîner une baisse de libido et de fertilités à plus ou moins long terme. De plus, ces neurones jouent aussi un rôle important chez les bébés, car ils induisent un phénomène de minipuberté, important pour la fertilité et le développement du cerveau. Tous ces éléments soulignent l'importance de vacciner les femmes enceintes et les plus petits.
Inquiétant. A-t-on un traitement pour empêcher ces éventuelles futures maladies neurodégénératives d'apparaître ?
Malheureusement non. Mais être conscient que c'est une possibilité, c'est déjà beaucoup. Cela pourrait permettre aux médecins de mieux prendre en charge les personnes qui ont été infectées par le Covid-19. Notre collègue allemand a néanmoins découvert un médicament (RIPK1 inhibitors) capable d'inhiber la voie de la mort cellulaire induite par le virus. Lorsqu'il est administré à des souris infectées, il empêche la mort des cellules endothéliales. Cela pourrait potentiellement constituer un traitement en tout début d'infection.
Quelles recherches faudrait-il mener pour s'assurer des conséquences à long terme ?
C'est une problématique extrêmement importante dans le cadre de la prise en charge des Covid-longs. Idéalement, il faudrait mener des recherches dans lesquelles ont "fait vieillir" des hamsters avec une forme mineure de Covid-19 pour voir si, au bout de deux ou trois ans, ils sont plus fréquemment sujets à des maladies neurodégénératives ou des troubles de la mémoire. Le problème, c'est que ces études sont extrêmement chères, car il faut maintenir en vie des animaux pendant des années. Il faudrait également mener ces recherches sur des primates mais dans ce cas, c'est encore plus onéreux. Un singe coûte environ 3000 euros et les "faire vieillir" coûte une fortune.