Pas de progrès contre la maladie d'Alzheimer ? La Pr Marie Sarazin, cheffe du service de neurologie de la mémoire et du langage de l'hôpital Sainte-Anne à Paris, s'insurge contre cette idée. Certes, il n'existe toujours pas de traitement qui permettrait de ralentir cette pathologie, ou de la stopper. Mais malgré les fausses routes, les débats et les rebondissements, les dernières décennies ont apporté de nombreuses connaissances qui montrent les voies à suivre pour l'avenir. A l'occasion de la journée mondiale dédiée à cette maladie qui touche un million de personnes en France, cette neurologue les détaille pour L'Express. Entretien.
Des soupçons de fraudes dans des publications scientifiques ont ébranlé la recherche sur la maladie d'Alzheimer cet été. Ces manipulations remettent-elles en cause ce que les scientifiques et les médecins pensent connaître de cette pathologie, et notamment l'implication de la protéine amyloïde, qui forme les fameuses "plaques séniles" dans le cerveau des malades ?
Pr Marie Sarazin Les maladies neurodégénératives sont caractérisées par des anomalies de certaines protéines du cerveau : mal formées, elles s'agrègent de façon anormale. Cela contribue au dysfonctionnement des neurones et aux symptômes que l'on connaît - troubles de la mémoire, mais aussi du langage, du comportement, de la perception visuelle, etc. Dans la maladie d'Alzheimer, on parle de la protéine amyloïde, qui s'accumule autour des neurones, et de la protéine Tau, qui se multiplie à l'intérieur de ces cellules nerveuses.
Les discussions de cet été portaient sur des points très complexes, concernant le rôle exact de sous-types de protéines. La "cascade amyloïde" n'est pas remise en cause pour autant. Selon cette théorie, les plaques séniles s'accumuleraient pendant des années sans qu'il n'y ait forcément de signes cliniques. Cela finirait toutefois par entraîner des anomalies de la protéine Tau qui seraient, elles, responsable des symptômes. Mais peu importe, en réalité : ce que les médecins et les malades espèrent avant tout, c'est pouvoir détecter très tôt la maladie, avant même l'apparition des premiers troubles, pour réussir ensuite à stopper son évolution.
En même temps, tous les traitements en essais cliniques ces dernières années visaient à éliminer ces plaques amyloïdes dans le cerveau des malades, et ils ont tous échoué...
Leur échec n'était pas une surprise. Nous savons depuis longtemps que les quantités de protéines amyloïdes dans le cerveau des malades ne sont pas corrélées aux signes cliniques ni à leur gravité. Donc il n'est pas étonnant qu'en essayant de "nettoyer" ces plaques, on soit déçu des résultats. Cela ne veut pas dire que la protéine amyloïde ne joue pas un rôle. Dans les formes familiales de la maladie d'Alzheimer ou chez les personnes trisomiques, des mutations génétiques entraînent l'apparition précoce de cette pathologie, et ces mutations se trouvent toutes sur des gènes liés à la surproduction de cette protéine. Ces échecs nous montrent surtout que nous devons donc mieux en comprendre les effets, et notamment ses liens avec la protéine Tau.
Par ailleurs, il n'est pas complètement impossible que ces médicaments produisent des résultats dans la durée. Aux Etats-Unis, les autorités sanitaires ont refusé de rembourser un de ces produits, mais elles ont néanmoins demandé au laboratoire un suivi de long terme des personnes traitées, pour voir s'il ne pourrait pas y avoir, au bout de quatre ou cinq ans, un fléchissement dans l'évolution de la maladie.
La grande idée ces dernières années était de les donner le plus tôt possible, voire en prévention. Qu'en est-il ?
Ces médicaments ont été proposés à des sujets à haut risque, dans les formes familiales de la maladie notamment. Les premiers résultats s'avèrent décevants, mais les essais se poursuivent. Ils sont difficiles à mener, car il s'agit dans ce cas d'une maladie rare, qui concerne peu de patients. Mais tout n'est pas négatif : les travaux conduits ces dernières années nous montrent au moins que nous savons développer des anticorps monoclonaux capables d'agir à l'intérieur du cerveau. Il s'agit d'un point clef pour l'avenir.
Par ailleurs, cette forme d'immunothérapie, à elle seule, pourrait ne pas suffire. Notre système immunitaire est en effet constitué d'anticorps, mais aussi de lymphocytes, qui participent également au "nettoyage" des anomalies dans notre organisme. Peut-être que les deux sont importants pour la bonne élimination des plaques. C'est une hypothèse que nous allons tester à Paris, à la suite des travaux de l'immunologue Guillaume Dorothée, de l'hôpital Saint-Antoine (AP-HP), pour voir si nous pouvons renforcer l'action des anticorps par d'autres moyens. Il s'agirait de moduler le système immunitaire avec des médicaments pour lui donner un profil favorable. L'étude pilote va démarrer bientôt, grâce notamment au soutien financier de la Fondation pour la recherche médicale, avec un tout petit nombre de patients.
Ne faudrait-il pas également cibler la protéine Tau ?
Cette protéine est effectivement très corrélée aux signes cliniques. Quand le patient perd la mémoire ou le langage, on voit sur les imageries cérébrales que la protéine s'accumule surtout dans les zones concernées. Le problème, c'est que Tau se trouve directement à l'intérieur des neurones. Il faut donc que le médicament passe dans le cerveau, puis jusque dans ces cellules. Autre difficulté, cette protéine n'a pas juste un effet pathogène, elle a aussi de multiples fonctions. Tout l'enjeu est de l'empêcher de s'accumuler, sans pour autant l'éliminer totalement. Des essais sont en cours, mais les premiers résultats connus à ce stade ne paraissent pas très spectaculaires.
Il y a aussi beaucoup de travaux sur les raisons pour lesquelles les protéines progressent dans le cerveau. Les lésions commencent à un endroit, mais ensuite elles s'étendent peu à peu, par proximité. En comprenant mieux les mécanismes à l'oeuvre, on pourrait peut-être stopper cette propagation.
L'inflammation est également souvent citée parmi les causes de la maladie. Que sait-on aujourd'hui du rôle de notre immunité ?
C'est une question très complexe. Le système immunitaire comporte beaucoup de processus, beaucoup de cellules différentes, qui peuvent avoir des effets positifs ou néfastes selon les stades de la maladie et les patients. C'est un peu Dr Jekyll et Mr Hyde. Mais, de fait, on constate que certains patients ont des formes très agressives de la maladie et d'autres moins, sans doute du fait de leur immunité.
Ce qui me paraît important à ce stade, c'est que cette complexité nous montre surtout qu'il est sans doute vain de vouloir traiter tout le monde de la même façon. Bien sûr, on comprend aisément que pour un laboratoire pharmaceutique, trouver un médicament unique pour une maladie très répandue, ce serait le jackpot. Mais plus nous en savons sur cette maladie, plus nous nous rendons compte qu'il s'agit d'un mal hétérogène, avec des sous-groupes de patients qui se distinguent par les mécanismes biologiques impliqués.
Nous devons désormais nous attacher à déterminer ces groupes de patients, puis à leur donner des traitements adaptés quand ils seront disponibles. C'est un peu comme avec le cancer : on biopsie des tumeurs pour déterminer la meilleure stratégie thérapeutique. Dans la maladie d'Alzheimer, il y a les protéines anormales, mais aussi la sévérité des dépôts, leur topographie, les réactions autour, au niveau de l'immunité, mais aussi des synapses. Peut-être qu'en cherchant à traiter tout le monde de la même façon, nous faisons fausse route. Quand j'ai commencé à enseigner, je disais qu'il s'agit d'une maladie homogène. Maintenant, je dis l'inverse.
En attendant que des traitements efficaces émergent, que dites-vous aux personnes qui s'inquiètent de perdre la mémoire : doivent-elles se faire diagnostiquer quand même ?
Bien sûr, c'est très important. Les problèmes de mémoire peuvent se trouver liés à une dépression, à une pathologie vasculaire, ou à d'autres causes encore. Il n'y a pas que la maladie d'Alzheimer. Et si celle-ci est avérée, cela permet d'expliquer les symptômes, de mettre en place un accompagnement, éventuellement de proposer des médicaments symptomatiques.
Ces produits ont malheureusement été déremboursés en France, alors qu'ils réduisaient la confusion et l'agitation des malades. Au Royaume-Uni, les autorités sanitaires ont elles aussi procédé à la réévaluation de ces produits et ont conclu que ces produits permettaient de retarder l'entrée en institution des patients. Bien sûr, ils n'empêchent pas l'évolution de la maladie, mais ils apportaient quand même un bénéfice aux patients.