Comprendre les causes de la maladie d'Alzheimer est un préalable incontournable pour espérer découvrir des traitements efficaces. Alors que l'on a longtemps pensé que cette pathologie du vieillissement était d'abord liée à notre mode de vie ou à notre environnement, les progrès de la recherche en génétique montrent que nos gènes jouent en réalité un rôle très important dans le déclenchement de cette affection qui touche 1,2 million de personnes en France.
Des scientifiques lillois, de l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm), de l'Institut Pasteur de Lille et du centre hospitalo-universitaire, en collaboration avec des équipes européennes, américaines et australiennes, viennent d'ajouter de nouvelles briques à ces connaissances. En travaillant sur de très grandes bases de données rassemblant des milliers de malades et de sujets sains, ils ont identifié 75 régions du génome, dont 42 nouvelles, impliquées dans l'apparition de cette pathologie. Leurs résultats sont publiés ce lundi 4 avril dans la revue Nature Genetics. Directeur de recherche à l'Inserm, Jean-Charles Lambert, qui a dirigé ces travaux, explique à L'Express les implications de ces découvertes.
L'Express : Vos travaux montrent que, contrairement à une idée reçue, notre patrimoine génétique joue un rôle assez important dans la maladie d'Alzheimer...
Jean-Charles Lambert : Effectivement, la composante génétique s'avère être un élément essentiel dans son développement. Différentes études indiquent qu'elle représenterait de 60% à 80% du risque attribuable. C'est pour cela que l'on s'y intéresse particulièrement : en parvenant à mieux la caractériser, on pourra mieux définir les processus physiopathologiques impliqués. Attention, on parle bien là de facteurs de risque, de prédisposition, de probabilité et non pas d'une fatalité. Notons qu'à l'inverse, la génétique peut aussi se montrer protectrice, en offrant aux individus porteurs des "bonnes" mutations associées à une diminution du risque de tomber malade.
On ne parle donc pas de maladie héréditaire et inéluctable. Même avec un patrimoine génétique "défavorable", on peut éviter de tomber malade...
Bien sûr : avec 60% à 80% de facteurs génétiques, cela signifie que 20% à 40% sont des facteurs modifiables, essentiellement par l'hygiène de vie au sens large. La prévention rejoint celle des maladies cardiovasculaires : faire attention à son alimentation, avoir une activité sportive, dont le bénéfice est bien démontré. Même si la génétique joue un rôle important, il n'y a, a priori, aucune fatalité. La seule différence par rapport aux autres pathologies associées au vieillissement, c'est que la composante génétique est plus importante. Certains individus avec un patrimoine génétique défavorable sont donc plus à risque que d'autres.
Vous avez découvert 75 régions du génome impliquées dans l'apparition de cette pathologie, dont 42 nouvelles. Que nous apprennent-elles ?
Elles confortent ce que l'on connaissait déjà, ce qui est plutôt rassurant, mais elles nous montrent aussi que d'autres voies se trouvent impliquées. Autrement dit, elles confirment le rôle des peptides amyloïdes, qui sont toxiques et forment des plaques séniles autour des neurones, et de la protéine Tau, qui s'agrège à l'intérieur des cellules nerveuses et les tue. Beaucoup d'approches thérapeutiques ciblent déjà ces protéines. Mais nous avons aussi définitivement démontré le rôle de la microglie et du métabolisme des lipides, et mis en évidence la voie de signalisation du TNF-alpha pour la première fois.
La microglie, c'est une famille de cellules du cerveau à laquelle la recherche s'est peu intéressée pendant longtemps. Il s'agit des "éboueurs" du cerveau, et on pense qu'ils prennent en charge soit les peptides amyloïdes, soit Tau. On ne sait pas encore de façon certaine si ces cellules sont protectrices, en bloquant la pathologie, ou délétère en accentuant la toxicité de ces protéines. La découverte du gène TREM2 - qui augmente beaucoup le risque de développer la maladie lorsqu'une mutation entraînant une perte d'activité de la microglie est présente - fait toutefois pencher vers un effet négatif d'un dysfonctionnement de ces cellules.
Quant à TNF-alpha, il s'agit d'une protéine sécrétée au niveau extracellulaire, qui contrôle l'inflammation. Il semblerait qu'elle soit capable de réguler la réponse microgliale - on en revient toujours là. C'est encourageant, car lorsqu'on a des signaux qui vont tous dans le même sens, on commence à pouvoir raconter une histoire qui a du sens et qui va pouvoir jouer sur notre compréhension de la pathologie. L'hypothèse serait que ce patrimoine génétique va entraîner une réponse inadaptée à une agression particulière, et que cette mauvaise réponse va participer à l'apparition de la maladie.
Quelles sont les implications thérapeutiques de ces découvertes ?
Nous disposons désormais de plusieurs mécanismes forts soutenus par la génétique. Et donc de plusieurs voies principales sur lesquelles agir. Si l'on va plus loin, cela signifie que pour prendre en charge la maladie d'Alzheimer, il ne faudra probablement pas une monothérapie, mais plusieurs thérapies qu'il faudra adapter en fonction de l'individu et de son ou de ses point(s) d'entrée dans la maladie.
Cela explique aussi pourquoi tous les essais menés jusqu'ici, ciblant pour la plupart uniquement les plaques séniles, n'ont pas été probants ?
L'hypothèse qui a longtemps prévalu était que ces plaques apparaissaient et qu'elles entraînaient le développement de la protéine Tau et la mort neuronale. Il se peut que cette théorie soit vraie, ou en tout cas que ces médicaments fonctionnent, mais seulement chez un nombre restreint d'individus, que nous ne sommes pas capables aujourd'hui de cibler. Quand vous faites un essai thérapeutique, vous incluez des sujets, dont certains vont répondre et d'autres pas. Ce que vous voyez, c'est une réponse moyenne.
C'est cela aussi qui est intéressant avec la génétique : comme vous définissez des voies physiopathologiques par rapport aux facteurs génétiques, vous pouvez ensuite sélectionner sur cette base les individus qui vont pouvoir répondre aux traitements. Nous n'en sommes toutefois pas encore là, mais à terme, la génétique permettra d'aller vers cette médecine personnalisée.
Dispose-t-on aujourd'hui de médicaments contre les autres voies que vous avez repérées ?
Il existe des thérapies en développement contre Tau, mais elles n'ont pas encore fait leurs preuves. Cela commence à arriver pour la microglie. Pour TNF-alpha aussi, une approche thérapeutique se trouve déjà en cours d'essai aux Etats-Unis, mais les résultats ne sont pas attendus avant deux ou trois ans. L'équipe qui porte ce projet ne s'est d'ailleurs pas basée sur des arguments génétiques pour se lancer. Cette convergence entre leurs résultats biologiques et nos travaux s'avère donc porteuse d'espoirs.
Vos travaux peuvent-ils aussi permettre d'évaluer son risque individuel de tomber malade ?
Pour l'instant, nous voyons des profils génétiques qui se trouvent à la fois chez des malades et chez des non-malades : notre but est de repérer lesquels sont surreprésentés ou sous-représentés dans chaque groupe, pour nous orienter vers des variations génétiques potentiellement délétères. Mais ce filet n'est pas suffisamment fin pour déterminer si, à titre individuel, telle personne avec tel profil risque de tomber malade ou pas. Cela n'apporte pas non plus d'informations en termes de diagnostic : les examens cliniques et biologiques font beaucoup mieux. L'intérêt du score génétique est vraiment de mieux cibler les personnes incluses dans les essais thérapeutiques, pour les optimiser.
Pensez-vous avoir désormais une vision exhaustive des régions du génome impliquées dans cette maladie, ou reste-t-il encore des inconnues ?
J'adorerais pouvoir répondre avec précision à cette question... A priori, il reste encore des gènes à découvrir. Pour ces travaux, nous avons travaillé sur 111 000 personnes susceptibles de développer ou d'avoir la maladie, et 650 000 témoins. Quand on fait de la génétique en populations, on reste très dépendant de la puissance statistique pour découvrir un signal, et cette puissance statistique est directement corrélée à la taille des échantillons analysés. On pense qu'il y a probablement de 100 à 150 gènes impliqués - beaucoup moins que dans des maladies comme la schizophrénie, par exemple. Il s'agit pour l'instant encore seulement d'une hypothèse, mais nous ne nous attendons donc pas à ce qu'il en reste énormément à découvrir. Nous approchons du but.